Hodgkin’s lymphoma = Hodgkin’s disease

目錄

傳統定義為一種 lymphoma,由 Reed-Sternberg cells(RS cells)出現在混合各種(reactive)發炎細胞與程度不等的纖維化背景中。因此其診斷必須找出典型的 RS cell。(例外:NLPHL)其典型背景有多種形式,但不像其他的 lymphoma 那樣看起來很均質。(例外:NLPHL)
有些 RS cell 周圍會圍著一圈 T lymphocyte 形成玫瑰圖案(rosette-like)。
成因未知,但 EBV 可能扮演依些角色。曾得過感染性單核球增多(infectious mononucleosis)者患此病機會增加。血清學上兩者有相似,且在一半的 RS cell 中可找到 EBV 的基因組。亦可能有遺傳上易感的因素存在。
肉眼下的外型隨 microscopic subtype 不同而變。根據纖維化程度不等可以從軟到硬。通常其變大,並具有 nodularity,尤其在 nodular sclerosis form。除了 lymphocyte-predominance Hodgkin’s lymphoma 之外,其餘與一般的 lymphoma 相比,切面都要來得 heterogeneous 得多。嚴重時,相鄰的淋巴結可能整個融合在一起。

Reed-Sternberg cells

出現在除了 NLPHL 之外的所有典型 Hodgkin’s lymphoma 中。20~50 μm 或更大,細胞質豐富,核分兩葉或多葉,核膜很厚且清晰,核質常為 vesicular,每葉中間有一個大而色深的核仁。(貓頭鷹眼睛,或者多葉時形成「一籃雞蛋」。)如果具有同樣特徵,但卻沒有核的分葉或多核時,稱之為 mononuclear variant of RS cell 或者 Hodgkin’s cell。
可能必須鑑別的其他多核細胞包括:megakaryocytes(PAS(+)、factor VIII(+))、pelomorphic immunoblasts,其他 lymphoma 中偶爾也會出現類似的細胞。
初始診斷時必須在正確的背景下找到典型的 RS cell,一但診斷確立,則其餘部位受犯情況只要在同一背景下有大型異常單核淋巴球即可。(但只有混合發炎的背景而無意常淋巴球時不算。)
免疫染色:

  • CD15:染在 Golgi region、細胞質,或者細胞膜上。>80% (+)
  • CD 30:膜與 Golgi region。>90% (+)
  • CD 40:70% (+)
  • CD 74:>75% (+)
  • Restn:80% (+),亦能染上 anaplastic large cell lymphoma,但在其餘 lymphoma 中不表現。
  • Peanut agglutinin 與 Bauhinia purpurea lectins:>60% (+),在其他的 lymphoma 中不會表現。
  • CD 45 (LCA):<10% (+)
  • CD 45 RO 與 CD43:<10% (+)
  • CD 20:10~20% (+)

雖然常有各種染色體不整倍與異常,但並尚未找到特別固定的形式。(僅有 t(14;18) 可在 0~30% 的案例中找到。)

Microscopic types

最初分成三種:garnuloma variant、paragranuloma variant、sarcoma variant,但大多數的診斷都落在 garnuloma variant 了。因此後來新的分型改成六種(1956 Lukes et al):lymphocytic & histocytic (L&H) nodular、L&H diffuse、nodular sclerosis、mixed cellularity、diffuse fibrosis、Reticular。此分類經過 1966 年 Rve conference 修改過後又簡化為四種:lymphocyte predominance、nodular sclerosis、mixed cellularity、lymphocyte depletion。而 2001 年 WHO 的 lymphoma 分型將上述四種歸為典型(classical)中的四個 subtype,另外加上一個 nodular lymphocyte predominant type (NLPHL)。(兩大四小)

Nodular lymphocyte predominant type (NLPHL)

主要組成是很多 small B cell lymphocytes,可能伴隨或不伴隨 benign looking 的 histiocyte。淋巴結的結構部分或全部抹消,侵犯物生長呈現不等的 nodular pattern。(低倍下有點像 follicular lymphoma,但 NHPHL 大小與顏色較不規則,混合的細胞外觀斑駁(mottled)。)病灶附近可能找到 progressively transformaed germinal centers。Eosinophils、plasma cells、與纖維化的情況少或沒有也沒有典型的 RS cell,但會有很多 L&H cell 或又叫 popcorn cell,具有摺疊而多葉的核與較小的核仁。(有很多典型 RS cell 的話,就放在典型的 lymphocyte-rich 當中。)有免疫染色證據顯示這些 L&H cell 來源是 B 細胞。
和典型的 Hodgkin’s lymphoma 不同的是,NLPHL 可能進展成 large B cell lymphoma,且通常找不到 EBV。

Classical Hodgkin’s lymphoma

  • Nodular sclerosis
    特色是發育完整的時候,會有粗厚的 fibrous band 把淋巴組織分成一個個 well-defined nodules。這些纖維束在偏光下是 birefringent,且常在其中心有血管。除了典型的 RS cell,此型亦表現一種變異型:lacunar 或者 cytoplasmic。其大(40~50 μm)且細胞質豐富透明,並(因福馬林固定而)皺縮到核旁邊,留下空洞;核仁比典型的稍小。Lacunar cell 可能群聚成一團,可能被誤認為別的腫瘤,這樣的表現曾被稱為 syncytial、sarcomatoid、或者 sarcomatous variant。要注意纖維化與 nodular 結構的形成在所有的 Hodgkin’s lymphoma 中都存在,所以如果診斷時 nodular sclerosis type 時把它放得太寬鬆,就會失去分型的意義了。
  • mixed cellularity
    許多 eosinophil、plasma cell、atypical mononulcear cell 混合著一大堆的典型 RS cell。纖維化程度少或沒有。排除式診斷。
  • lymphocyte-rich
    RS cell 散布在 nodular 或 diffuse 的小淋巴球中間,缺少 eosinophils 或 neutrophils,必須與 NLPHL 作鑑別診斷,兩者間的區別在於有無 RS cell。
  • lymphocyte-depleted
    僅佔少於 5% 的 Hodgkin’s lymphoma。又可再分成 diffuse fibrosis 與 reticular 兩種次型。前者的淋巴球與其他細胞在纖維化的過程中逐漸減少。後者是許多 RS cell(當中很多有 bizarre looking)存在其他細胞之間,並常有壞死的情形,需要與 non-Hodgkin’s lymphoma 中的 large cell types 鑑別。

Hodgkin’s lymphoma 的病患可能在之後發展出其他的 lymphoma 或 leukemia,不論是否經過治療。而其分型應該要在治療開始前的切片時定出,因為化療或放射治療都會改變其形態並影響診斷。

臨床表現

在美國與西歐佔所有 lymphoma 的 20~30%,但在日本較少。在不同地區的好發年齡變化很大。(在美國是 15~40 歲間有一 peak,六十幾歲又有一個;在日本則沒有年輕成人的那個 peak;而在未開發國家則以小孩為主。)
疾病有多種表現方式,最常見是不痛的表淺淋巴結腫大(常在頸部)。B symptoms 在大約 25% 的病患發生。發癢也很常見。

  • NLPHL 最典型的表現是一個四十幾歲的男性,侵犯到高處的頸淋巴結。除非進展成較 aggressive 的形式,否則不會侵犯脾、肝、骨髓。
  • Nodular sclerosis 是在美國最常見的形式。特徵是在年輕女性的頸淋巴結或縱膈。
  • Lymphocyte depletion 者發生在成人或年長者,發熱,並可能伴隨肝腫大、肝功能撿查異常、且可能沒有周邊淋巴結病變。此型在小孩極度少見。

若疾病侵犯 Waldeyer’s ring、皮膚、或胃腸道,則要懷疑這是否是其他 non-Hodgkin’s lymphoma 具有一些 RS-like cell。
而 Hodgkin’s lymphoma 的病患通常有細胞免疫的缺陷,因此導致某些感染的機會增加。但對具有其他免疫缺陷或疾病的病人則作此診斷時要小心,有些是 large cell sarcoma 並含有一些像 RS cell 的細胞。

擴散與分期

大多由淋巴結開始再擴散到其他淋巴結或之外的器官。擴散影響的地方決定疾病的分期。脾臟的侵犯通常表示較高的期別,且是血行擴散的早期表現;肝臟的侵犯則通常與 B symptom,與脾臟附近和後腹壁的淋巴結侵犯有關。
而目前所使用的分期系統是 1971 年訂定、1989 年(在 Cotswolds)修改的 Ann Arbor staging classification of Hodgkin’s lymphoma:

  • Stage I:侵犯一區淋巴結(I),或僅侵犯單一 extralymphatic organ(Ig)。
  • Stage II:侵犯多於一區的淋巴結,但它們都位於橫膈膜的同側(II),或局部侵犯一個 extralymphatic organ(IIg)。
  • Stage III:侵犯多於一區的淋巴結,且它們位於橫膈膜的兩側(III),或局部侵犯一個 extralymphatic organ(IIIg)或脾臟(IIIg)或兩者(IIIse)。
  • 不論有沒有淋巴結的侵犯,廣泛地侵犯一個或多個 extralymphatic organ。無症狀為 IV A;B symptoms 為 IV B;很大(淋巴結超過 10 公分、超過胸腔橫徑的 1/3、胸部 X 光 PA view 下超過 5/6)則為 IV X。

治療與預後

兩種主要治療方式是化療和放療,選擇則依各中心有所不同。骨髓移植較少用。有時在治療之後疾病不會完全消失,但會保持在一個受控制的狀態下多年。Hodgkin’s lymphoma 治癒的病人(尤其小孩)有較高的機率得到另一種癌症,包括乳癌、軟組織肉瘤、惡性間皮瘤等。
目前的五年存活率為超過 75%。影響預後的因子必須在治療之前評估,否則會因治療的改變而變得不準。這些因子包括:

  • 臨床分期:最重要,但差異已漸縮小。只有第四期疾病或者持續的症狀仍是治療上的大問題。
  • 年紀:超過 50 歲者預後較差。
  • 種族與性別:依些研究認為在 nodular sclerosis type 中,黑人的預後較白人差;男性的預後較女性差。
  • 腫瘤的位置、數量、大小:縱膈腔的大腫瘤、脾臟中有多個腫瘤、影響多個非淋巴結器官者預後較壞。血行散佈與鄰近侵犯的意義不同,前者較壞。
  • 抽血檢查:血比容降低、LDH 升高、紅血球沉降率升高、β2-microglobulin 增加、血清中的 CD30 與 CD25 增加被認為與壞預後有關。
  • 分型:NLPHL、lymphocyte-rich、nodular sclerosis 預後較好、mixed cellularity 遇後中等、lymphocyte-depletion 預後最壞。
  • Noncaseating granuloma:有的話預後似乎稍微好一點。
  • Follicular dendritic cell:當它多量形成網路的時候遇後較好。
  • CD 15:染不上的話預後可能較差。

資料來源:
Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology, 9th edit.

This article was written by 封狼

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