Amyloidosis

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Amyloidosis 是由於一些不溶於水、在生理狀況下相對來說可抗分解的蛋白質,沉積於細胞外間質所造成的疾病。所有不同的 amyloidosis 均具有一些相同的特徵:所沉積的蛋白質均具有類似的 β-sheet 結構,並由此堆疊形成不分枝、直徑約 10 nm 的蛋白質纖維。除了纖維成分,沉積物中也含非纖維成分的糖蛋白像是 serum amyloid P(SAP)。後者與 glycosaminoglycans 有關,且其附著可能與纖維沉澱物的穩定有關。放射性碘標記的 SAP 並被用來評估 amyloidosis 的範圍。不同原因造成的 amyloidosis 有可能影響局部或者全身。症狀上,最常見的表現是沒有症狀,以及嚴重的病生理變化兩個極端。

疾病的分類乃是依據所沉積蛋白質之不同而至少有十數種,當中有些可能影響全身或局部(如 AL 與 AA),也有些只影響局部,如長期施打豬胰島素造成施打部位沉積的 AIns。(命名的第一個 A 表示 amyloidosis,後面的字母則代表所堆積的蛋白質。)以下個論僅列舉較重要與常見之數種。

Light chain amyloidosis(AL)or “primary” amyloidosis

臨床上最常見的一種 amyloidosis,可能是原發性的或者由 multiple myeloma(佔全部 AL 少於 20%)或其他製造 monoclonal IgG 或 light chain 之疾病所造成。反過來說,也只有 15~20% 的 multiple myeloma 的患者會產生 amyloidosis,而非全部,是否會造成 amyloidosis 與所產生之 light chain 性質有關:它們必須能抵抗 macrophage 的酵素分解。常在 light chain 的 NH2 端可變區。此外,儘管在正常的抗體製造或者 multiple myeloma 時,所生產的 light chain 一般以κ-chain 為主,但發生 AL 的患者卻多是製造λ-chain。(成因類似卻罕見的則有 AH,Heavy chain amyloidosis。)
在 multiple myeloma 所造成的 AL,蛋白質沉積最常發生於腎小管與腎絲球的基底膜。

Amyloid A amyloidosis(AA)or secondary amyloidosis

AA 通常與慢性的發炎或感染有關,比如 TB 或 osteomyelitis,因此較常見於開發中國家。好好治療造成發炎或感染的原因能減慢疾病的進展,但已經沉積的蛋白質則很少再被吸收。(有過報告,但少見。)其所沉積的蛋白質(protein A)是由肝臟製造之 serum amyloid A 轉變而來,這是高密度脂蛋白的組成之一,且與受傷有關(injury-specific),會受 interleukin 1(IL-1)、IL-6,與 tumor necrosis factor(TNF)刺激而產生。
除此之外,AA 亦發生於二種家族性疾病:體染色體隱性的 familial Mediterranean fever(FMF)與體染色體顯性的 familial Hibernian fever(FHF)。
在 FMF phenotype I 中,症狀以腎臟的 amyloidosis 與不規則發作的發燒;胸、膝蓋或腹痛為表現。而在 phenotype II 者,則只以腎臟的 amyloidosis 為唯一表現。使用秋水仙素治療 FMF 的病患,可有效的阻止疾病本身發作,並且預防 AA 的發生。FMF 的基因突變位於一個叫做 MEFV 的基因上,它可轉錄出一個名為 pyrin 的蛋白質,與 amyloidosis 具有強烈相關的突變本身則稱為 M694V。
FHF 則是在 TNF receptor 上產生了一 missense 突變。

Heredofamilial Amyloidosis

在與 FMF 與 FHF 相關的 AA 之外,也有一些家族遺傳性的 amyloidosis。在這些沉績的蛋白質能被一個個辨認出來的時代之前,家族性的 amyloidosis 被分成 neuropathic 與 non-neuropathic(後者又叫 nephropathic)兩種,不過前者其實也會沉積類澱粉在腎臟。Familial amyloid polyneuropathies(FAP)就是其中一群,它們是顯性遺傳的疾病,其分類是由臨床表現與所沉積的蛋白質來區分,其中最常見的一種是 transthyretin(TTR)。有問題的蛋白質雖然從出生就開始表現,但症狀的出現卻較晚:通常在二十幾到六十多歲左右才出現。標準的 FAP transthyretin 是以下肢的神經病變為表現,且有顯著的自主神經系統侵犯,預後很差。下列是 FAP 的幾個亞型。

ATTR

最常見的一種,影響的蛋白質為 TTR,又被稱為 prealbumin,其功能為在血中運輸甲狀腺素與 retinol-binding protein。與 TTR 有關的基因突變多達超過 60 種,但並非全部與 amyloidosis 有關係。幾個特殊的突變如下:

  • 第 30 個胺基酸的 valine 被換成了 methionine,這是第一個被找到的 ATTR 突變,在瑞典一家庭(Portuguese)被找到。
  • 第 55 個胺基酸的 leucine 被換成 Proline,導致早發且進展迅速的疾病。
  • 第 119 個胺基酸上,threonine 變成 methionine 則能對抗 amyloid 生成,為一保護因子。
  • 在第 111 個胺基酸上 leucine 換成 methionine 的患者則傾向於有嚴重的心臟病變。

AApoAI

沉積的前質為 apolipoprotein,有五種。通常造成周邊神經病變。不過在一些家族則以沒有神經學症狀的腎衰竭為表現。

AGel

沉積前質為 gelsolin fragments,這是一種 Calcium binding protein,並且可與 actin 結合或切割之,相關的突變即發生於與 actin 結合的 domain 上。在 AGel,異常的蛋白質會沉澱於血管與 basement membrane。起始的症狀為 lattice corneal dystrophy(格子狀角膜失養)與腦神經病變,後面續發以周邊神經病變、dystrophic skin change 與其他器官的影響。

ALys

沉積的蛋白質前質為有問題的 lysozyme,造成系統性病變。

AFib

突變位於 fibrinogen A α chain(有三種)。造成非神經性,影響腎臟的 amyloidosis。

Aβ2M

多發生於長期洗腎(血液透析或腹膜透析)的患者,會產生嚴重的骨頭與關節併發症,包括腕隧道症候群、cystic bone disease(尤其股骨與股骨頭)以及 destructive spondyloarthropathy(尤其肩膀與膝蓋)。這是由於 β2-mrcioglobulin 無法排除而長期堆積造成。堆積由神經週邊與小動脈週邊開始,接著進展到骨關節、皮膚與皮下組織。
接下來的部分則是有關局部性的 amyloidosis。它們不像系統性的 amyloidosis 那樣發生於多處,而只侷限於某個器官或部位。

Polypeptide hormone-derived amyloidosis

蛋白質沉基於製造 polypeptide 類荷爾蒙的腺體或腫瘤。所沉積的蛋白質則為該腺體的產物,但不一定是由荷爾蒙所形成。比如 AIAPP 所沉積的蛋白質是與胰島素共同分泌的 islet amyloid polypeptide,而非胰島素。(人體的胰島素不太會形成 amyloid 沉積,但長期注射豬的胰島素則可能沉積於皮下形成節結。)

與阿茲海默症相關的 amyloidosis

所沉積之蛋白質稱為 Aβ(β-amyloid protein),長度約為 39~43 個胺基酸不等。其前質則為 AβPP(Aβ-amyloid protein precursor),這是一個大型的 transmembrane 糖蛋白。Aβ會沉積於腦血管中,並可在阿茲海默症患者 neuritic plaque 的核心中,以及唐氏症患者身上找到。AβPP 相關的突變與家族性阿茲海默症,及與 amyloidosis 合併的腦出血有關。但並非所有家族性阿茲海默症都一定是 AβPP 的突變。(亦有與 presenilin proteins 突變相關者。)

Prion disease

包括了一整群的神經性退化疾病,可傳染的海綿樣腦病變。(有名的羊搔癢症與狂牛病均屬之。)在人類,則有 Kuru、CJD(Creutzfeldt-Jakob Disease)、Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome,以及 fatal familial insomnia。
相關的蛋白質為 PrPSc,它與 PrP(prion protein)不同,具有大量的β-sheet 結構、不溶於水,並且抗蛋白分解酵素。這種沉積可以轉變為 amyloid fibrils,或者至少在其中找到。正常 PrP 轉變為 PrPSc 的過程很慢,但卻是不可逆的,但已形成的 PrPSc 可以促使正常的 PrP 轉化成 PrPSc。家族性的患者,其突變的蛋白質,沉積速度遠比擁有正常前質蛋白的患者來得快:它更容易轉變成 PrPSc
除了家族性或者散發,此症也可以傳染。已知的傳染途徑包括同類相食(儀式性的食人族)、角膜移植、以萃取自人屍的生長激素作治療,以及一些 neurosurgical procedure。

上面這部分哈書花了這麼多篇幅來說,但讀來讀去最常見且重要的應該還是 AL 與 AA。

臨床表現

臨床表現相當多樣化,這部分取決於所沉積蛋白質的特性,以及其所沉積的部位。事實上,amyloidosis 的診斷時常要到已產生不可逆的器官損害之後才被作出。
在系統性的 amyloidosis,尤其是 AL 與 AA,第一個表現常是蛋白尿;而在 FAP 則是周邊神經病變。器官的肥大可能會很明顯,尤其在肝、腎、脾、心。不過在 FAP 與 阿茲海默症、prion disease,則不會有這樣的表現。以下為與各器官相關的症狀表現:

腎臟

在腎臟的病變最常見症狀是蛋白尿,也可能造成單純的腎炎(Frank nephrosis)。蛋白尿的嚴重程度與沉積物在腎臟沉積的嚴重程度並不一定相關,可能伴隨或不伴隨腎病症候群。在 AL 的病患約有 25% 在疾病診斷時已有腎病症候群,而總共有 40% 的病患會發生。而 AA 的病患約有 90% 在診斷時便有腎臟功能異常或者腎病症候群。在腎臟的病灶通常是不可逆的,並且最終會進展至氮血症(azotemia)並致死,腹膜或血液透析能多少改善此預後,但整體而言預後並不好,尤其是發生在 AL 的病患時。Renal tubular acidosis 與 renal vein thrombosis 可能會發生,高血壓較少見,只在較長期的 amyloidosis 病患。
病理上,沉積最明顯的地方在腎絲球,不過也可以沉積在腎小管旁邊、在腎間質裡面、還有血管壁裡。有 10% AL 腎臟病變者沉積物沒有出現在腎絲球而在其他地方。而單以型態學是無法區分是 AA 或 AL。若出現 Intra- 或 extracapillary glomerular cell 增生,則比較不像是 amyloidosis。
如果疾病早期沉積很少,則光學顯微鏡可能無法診斷,必須使用電子顯微鏡。類澱粉沉積纖維會行程隨機排列、僵硬、不分枝的的棍狀物。直徑約 8~10 nm;長度 30~100 nm 不等。有時候可看見念珠狀的結構,彼此間距離 5 nm。然後這些纖維的橫切面看起來是空心的。最初沉積的地方在 mesangial cells、mesangial 與 endothelial cell 中間、mesangial cell 與 basement membrane 中間。然後擴展到 subendothelial zone 並穿過 basement membrane。這時在光學顯微鏡下,有時候看來會像是 membranous nephropathy。而沉積物旁邊的 epithelial foot processes 常常會被阻塞。
Amyloid P 的免疫染色可以在任何種類的 amyloidosis 中染出,但 amyloid P 不只會黏附在類澱粉纖維上,也可以在免疫型的 glomerulopathy 或甚至正常的 GBM 與血管上出現。

心臟

可能以棘手的鬱血性心衰竭為表現,並形成 cardiomegaly。在系統性的 AL 較為常見,FAP 亦可發生,而在次發性的 AA 較為少見。而局部性的心臟 amyloidosis 則以未突變的 ATTR 為最,發生於老於八十歲的老人。有時亦可在心房中找到 atrial natriuretic factor(心房利鈉因子)。心包膜炎或心包膜積液並不常見,不過若發生限制性心肌病變時則必須與之鑑別之。
心電圖上的變化包括:QRS low voltage、房室間與心室內的傳導異常。由於容易產生傳導阻斷與心律不整,所以有心臟 amyloidosis 的病患對毛地黃特別敏感,用藥時必須更加小心。超音波下則通常可看見心室的壁變厚、活動差、收縮力差,而心室的腔室大小則可能變小或不變。

肝臟

除了家族性的 ATTR 以外,肝臟常被侵犯。但症狀通常很小或者僅出現於疾病末期。如果同時出現鬱血性心衰竭與腎病症候群則預後很差。病理上單以沉積的形式無法區分是 AL 或 AA。沉積物會堆在細胞外面,形成均質的 eosinophilic 物質,位置常在肝動脈的分支,或者沿著 sinusoids 堆在 space of Disse。偶爾堆積太多的阻塞會造成膽汁鬱積與門脈高壓。型態上可能要區分的有 light chain deposition disease。此症常有腎臟症狀,而堆積的 light chain 常是 kappa chain。輕鏈沉積症不會被剛果紅染上也沒有蘋果綠雙折光。偶爾,amyloidosis 與 light chain deposition disease 可能同時出現在一個病人身上。

皮膚

常見於原發性的 AL。除此之外也有 lichen amyloidosis,與角質合成有關。通常表現為微微隆起,不癢的蠟質斑塊。常發生於腋下、肛門周圍與腹股溝處,但亦可能發生在其他地方。

胃腸道

胃腸道的症狀在系統性的 amyloidosis 很常見,不過不一定是由於直接侵犯,也可能是因為自主神經受影響之故。可能出現的症狀包括阻塞、出血、蛋白質流失、潰瘍、吸收不良,以及腹瀉。須注意的是有時胃腸道症狀並非 amyloidosis 的結果,而是兩者有共同的另外原因:在胃腸道的慢性疾病造成了次發性的 AA。又,發生於胃部的 amyloidosis 有時在症狀上會與胃癌類似,必須小心鑑別。

  • 在原發性 AL 或者 myeloma 相關的病例可能出現對舌頭的侵犯,並可能造成 macorglossia,或者舌頭變硬。
  • 出血可能發生在任何地方,不過以食道、胃、大腸較為常見,可能很嚴重。
  • 對食道的侵犯會影響食道的 motility,偶有吞嚥困難的情形發生但少見。
  • 小腸的侵犯常以阻塞與吸收不良表現。

病理變化:

  • 在大腸的侵犯可藉由直腸切片來檢查。診斷率和腎臟切片差不多並且比肝臟切片更好。切片最好包含 submucosa,因這可能是類澱粉物質唯一沉積的地方。如果它們主要沉積在 epithelium 下面,則必須和 collangenous colitis 作鑑別診斷。

神經系統

常發生在家族性的 amyloidosis。(指的可能是 FAP?)常見的幾個表現包括:周邊神經病變、姿勢性低血壓、無汗(這兩個應是因自主神經病變造成)、Adies’s pupil(這是?)聲音嘶啞,以及擴約肌失禁。特別嚴重的病患可能發生腕隧道症候群。

  • 在腦部的沉積可能造成失智症與認知能力缺失。代表為前文所述之 Aβ相關的阿茲海默症。
  • 腦神經通常不受影響,除去前文所提過之 AGel 之外。
  • 在與遺傳相關的 amyloidosis 可能有角膜或玻璃體的 amyloid 沉積,pupil 可能會看起來呈現 scalloping(扇型?)。

內分泌腺體

可能會侵犯甲狀腺等內分泌腺體,不過很少造成症狀,通常只在絕大多數的腺體都被 amyloid 取代後才會有症狀表現。

肌肉與關節

關節的直接侵犯相當罕見,但仍有可能發生。這種情形幾乎都見於與 multiple myeloma 相關的 AL,並且在臨床表現上類似 rheumatic disease。肌肉的侵犯可能會導致 pseudomyopathy。在肩膀肌肉的病灶可能形成「shoulder pad sign」。長期洗腎所造成的 Aβ2M 可能造成很嚴重的肌肉骨骼病變,包括腕隧道症候群、cystic bone disease 以及 destructive spondyloarthropathy。

呼吸系統

AL 有可能侵犯呼吸道。侷限於局部支氣管或肺實質的沉積看起來可能很像腫瘤,這種時候可以將之切除,並可能在之後獲得長期緩解。

造血系統

血液學上的症狀可能包括:fibrinogenopenia、fibrinolysis 增加,以及某些凝血因子的消耗/缺乏。結果便造成容易出血的傾向。

診斷

診斷仰賴 biopsy。系統性的 amyloidosis 通常從下列部位採取檢體:腹部皮下脂肪(抽取)、直腸、皮膚、牙齦。在 H&E 染色中,沉澱的 amyloidoid 呈現粉紅色,當使用剛果紅(Congo red)染色時,其會呈現獨特的色澤並在偏光顯微鏡下呈現蘋果綠螢光。除了剛果紅以外,可用的染色也包括結晶紫與 thioflavin T 或 S。不過這些都需要比較大量的沉積物才染得出來,切片最好至少要 8 μm 厚。確認有 amyloid 存在之後,以高錳酸鉀在剛果紅染色前先處理玻片,如果是 AA 則會喪失與剛果紅的親和力而失去雙折光特性,但 AL 卻不受影響。或者後續的分類也可以用免疫染色的方法判斷。

預後

一般而言,amyloidosis 是一種緩慢但持續進展,最終在數年後致人於死的疾病。疾病的自然進程並不很好追蹤,因為很難確定其究竟是從何時開始的。在家族性的 amyloidosis 的情形(7~15 年),平均存活率會較 AL(12 個月)來得長些。患有 multiple myeloma 的 amyloidosis 病患其症狀表現常因 amyloidosis 而非 myeloma,這種病患的預後相當差,通常其預期壽命會少於六個月。

治療

合理的治療包括:減少前質產生、抑制細胞外的 amyloid fibrils 堆積,以及促進已經存在的 amyloid 溶解。而在家族性的患者,相關的遺傳諮詢自有其必要。
器官移植可以應用於減少前質產生,如在 ATTR 患者的換肝。或者用於替換受損的器官,如在針對特定患者的換腎或換心。(因 amyloidosis 患者死亡的主要原因為心或腎衰竭、心律不整造成的猝死,其次才是胃腸出血、呼吸衰竭或感染等其他原因。)
在 AL 的患者,由於所沉積的蛋白是抗體 light chain,骨髓移植與免疫抑制劑(melphalan)的應用是近來報告過比較有效的治療,但仍可能發生包括死亡在內的嚴重併發症。一種叫做 iododoxorubicin(IDOX)的藥物,屬於 anthracycline 類,似乎可以促進 AL amyloid 的清除吸收,可在部分病人獲得短暫的效果。
如前文所述,秋水仙素對 FMF 的患者有一些預防作用。
資料來源:

  • 第十五版的哈里遜(Harrison)內科學, Amyloidosis 的專章。
  • 部分由 Rosai & Ackerman’s Surgical Pathology 第九版補充。

This article was written by 封狼

3 thoughts on “Amyloidosis”

  1. 這就是《時光之輪》作者羅勃喬丹得的病啦。之前好像在茶會提過一兩次?原來我寫過複習啊……(←完全忘得精光這樣寫複習筆記有用嗎?)

  2. 您好,我的同学生病了,其病情跟您上述的差不多一样,他在上海,湖南的所有大医院都没有查出具体的病因,现在休学在家,我们都很着急,希望能得到您的帮助,真的很感谢您!
    希望能得到您的邮箱地址,和您更具体的交流!
    再次真心感谢您!

  3. 很抱歉,本文僅供作者讀書存檔之用,不提供作為自我診斷及醫療之依據,也不接受陌生人的健康諮詢。如有疑問請以臨床醫師指示為準。

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