我可不可以把這篇貼出來請學弟妹們看，然後叫大家那天都翹課不要來了啊？（大囧）基本上都是照著大羅賓第七版來講，頂多補充一點點 Ackerman。
還有，這篇不會有（下），因為後半的 fallopain tube、ovary、placenta 由我們家 CR 來講。

VULVA

由於 vulva 也是皮膚的一部分，所以會在其他部位皮膚上發生的疾病都有可能在這出現。

• Leukoplakia：
  這是一個臨床用語，直譯為「白斑」。形容所有白色、不透明、會脫屑的 mucosal thickening，會造成不適與搔癢的病灶。因此這個詞並沒有對應到哪一種特定的病理變化。
• Bartholin Cyst：大前庭腺（Bartholin gland）阻塞就會變成 cyst，不會考。
• Vulvar Vestibulitis：前庭 submucosa 小腺體的慢性發炎，疼痛。不會考。
• Lichen Sclerosus（又名 chronic atrophic vulvitis）：
  最常出現在停經後。萎縮性的病變，皮膚變成蒼白的灰色，像羊皮紙一樣的質感。顯微鏡下可見 epidermis 變薄，rete pegs 消失，代之以 dermis 的 dense collageneous fibrous tissue。通常會有 hyperkeratosis 與淋巴球 infiltrating dermis。（參考圖 from 阿拉巴馬大學）疾病進展緩慢但 progressive。造成感染發生的機會增加。不被認為是癌前病灶，不過會增加後續罹癌的機會。（1-4%→cancer）
• Lichen simplex chronicus（第六版 Robbins 稱 Squamous hyperplasia）：
  因癢而搔抓或摩擦造成。Squamous epithelium hyperplasia 並常伴隨著 hyperkeratosis。Epithelium 變厚、mitotic activity 增加在 basal 與 prickle cell (spinous) layers，可見白血球 infiltrate 在 dermis。（圖片來自 pathconsult 網站）有時與癌症有關，但不被認為是癌前病灶。但因為臨床表現為白色 plaques，需要與其他情況鑑別診斷，因此需要病理切片。

Neoplasm

• Papillary Hidradenoma：Vulva 版的 intraductal papilloma，與 breast 版本類似。（vulva 與 breast 一樣具有 apocrine sweat gland）
• Condyloma acuminatum：俗稱菜花。
  Papillomavirus 造成的 squamous lesion，主要是 types 6 & 11。（愛考）顯微鏡下表現為 branching treelike proliferation of stratified squamous epithelium supported by a fibrous stroma。（圖片：維基百科）其 squamous epithelium 的特徵包括：Acanthosis、parakeratosis、hyperkeratosis 以及 koilocytosis。除了在免疫不全的病人之外，condylomata acuminata 通常會自行消退，並且不被認為是 precancer lesion。不過它們被當成性傳染疾病的 marker。
• Vulvar Intraepithelial Neoplasia（VIN）：90% 與 HPV 有關，型態與 pathogenesis 與等一下會提的 CIN 類似。肉眼有時可見白或深色的 plaques。
• Squamous cell carcinoma：發生率大約之只有子宮頸癌的 1/8。可以再分成兩大類：
  1. 與 HPV 有關的：10~30% 同時有陰道或子宮頸的 squamous cell neoplasm，因為 HPV infection 不會只在一個地方。
  2. 與 squamous cell hyperplasia 及 lichen sclerosus 有關的：成因未明，顯微鏡下會表現出比較明顯的角化。
• Extramammary Paget Disease：型態上與在乳房的版本相同，不過臨床表現上與乳房版本相反的是它並不一定有深部的癌症，反而常僅限於epidermis 與skin appendage。與 cancer 相關的 Paget disease 預後不好，不過 intraepidermal Paget disease 則可能持續多年而不發展成 invasive lesion。但是由於病灶可延伸到肉眼可見的病灶之外，它們不容易被切乾淨而很容易復發。
• Malignant Melanoma：既然是皮膚所以也有可能發生。罕見，但是預後很糟糕。在顯微鏡下有時必須與 Paget disease 作鑑別診斷，不過 melanoma 的免疫染色是 S-100 (+) 而 Paget disease 由於是源自腺體所以是 CEA (+) 與 Mucopolysaccharides (+)。

VAGINA

病不多的地方。

先天異常

• 閉鎖（Atresia）：完全缺乏陰道非常少見。
• Septated 陰道或雙陰道：少見，是胚胎發育時左右的 Müllerian ducts 融合不完全所致，這種融合不完全有各種形式。（圖片：Netterimages.com）雙陰道會伴有雙子宮（uterus didelphys）。
• Gartner duct cysts：相對常見，是 Wolffian duct 的殘餘物。位於陰道側壁，是一兩公分的小 cyst。不會考。

Premalignant and Malignant Neoplasms

很少見，如果在陰道發現腫瘤，必須先懷疑是附近的其他器官腫瘤，比如子宮頸或是大腸、膀胱，侵犯陰道。另外 95% vaginal primary carcinoma 是 squamous cell carcinoma。

• Vaginal intraepithelial neoplasia (VAIN) & SqCC：
  應先尋找是否有子宮頸的 SqCC，另外約 1~2% invasive cervical carcinoma 者最後也有vaginal squamous carcinoma。常長在陰道後上方，尤其與 ectocervix 在後方交界處。最初症狀通常是不規律點狀出血，或者白色陰道分泌物（leukorrhea）有時完全沒有症狀，一直到吃穿膀胱或直腸造成fistulas為止。由於陰道的淋巴回流分布不同之故，陰道下三分之二處的病灶轉移到 inguinal nodes；較高的 lesion 則與子宮頸的病灶類似，易跑到 regional iliac nodes。
• Adenocarcinoma：少見。
  Diethylstilbestrol (DES) exposure年輕女性，通常發生在 15 ~ 20 歲。故需早期偵測與小心追蹤暴露於 DES 的女性（此藥目前已禁用於安胎。）手術＋放射治療：80% cure rate of DES-related tumor。
• Embryonal rhabdomyosarcoma (sarcoma botryoides)：少見，好發於嬰兒或小於五歲的孩童。
  國考有考過。由 malignant embryonal rhabdomyoblasts 組成，是一種 rhabdomyosarcoma。外觀為 Polypoid、圓圓大大的 mass，有時填滿並突出陰道。（Botryoides =葡萄樣的）腫瘤細胞小、圓核，網球拍般的外型。偶爾可在細胞質中看見橫紋。在 vaginal epithelium 下，tumor cells 擠在所謂 cambium layer。在較深處則躺在 edematous可能有許多發炎細胞的 loose fibromyxomatous stroma中。可能會被誤認為良性的 inflammatory polyps，導致延誤診斷與治療。腫瘤傾向於局部侵犯，並且會因為穿入腹腔或阻塞泌尿道致死。若早期發現，可以保守性的手術加化學治療處理。

CERVIX

• Acute and chronic cervicitis：除特定感染外通常沒有臨床重要性。Crypt 開口因 squamous metaplasia 阻塞，形成 mucous (nabothian) cysts。合併發炎細胞浸潤。
• Endocervical polyp：相對無害的發炎性息肉，見於2~5% 成年女性，有時候會造成不規律的「點狀出血」。

Intraepithelial & Invasive Squamous Neoplasia

這部分的重點在於其可藉由疫苗來預防，並可藉由 Papanicolaou cytologic test (Pap smear) 來達到早期發現，並且進一步治癒的結果。五十年來在美國由女性癌症死亡第一位下降至第八位。（死亡率下降 2/3）而與死亡率相反的是早期癌症與 precancerous conditions 的偵測率變高。統計上相關的一些危險因子包括：

• 初次性行為的年齡小
• 多重性伴侶
• 生產次數多
• 男性伴侶先前擁有多位性伴侶
• 具有與癌症相關的 HPV
• 持續偵測到 high-risk HPV，尤其是濃度高（viral load 高）時
• 特定的 HLA 與病毒 subtypes
• 口服避孕藥與尼古丁
• 生殖道感染（chlamydia）

Human papillomavirus (HPV)

95% cervical cancer 中可找到 HPV DNA，它們藉由接觸／性行為傳染，並且也可能造成其他 skin 或 mucosa 之squamous tumors 或 proliferative lesions。
Low risk HPV 包括 Types 6、11、42、44、53、54、62、66。它們與良性的病灶有關，它會促使 squamous epithelum 複製。病毒的 life cycle 在表面的成熟細胞中完成。這造成其 koilocytotic atypia 的外觀（核的 atypia 與 perinuclear vacuolization），並且被稱為 cytopathic effect。
High-risk HPV 則包括 Types 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68。High-risk HPV 的致病性與 E6、E7 兩個病毒蛋白質有關。其中 E6 可藉由與 p53 結合來打斷細胞死亡的 pathway，up-regulation telomerase，使細胞不老；並藉由 ubiquitin-dependent proteolysis 造成 p53 以2~3倍的速度消失。E7 可藉由與 RB 結合並增加 cyclin E 與 p16INK4 的量來擾亂 cell cycle，E7 複合體與 active RB 一起，經由 proteosome pathway 造成其分解。此外，E6 與 E7 均可誘發centrosome duplication and genomic instability。總合的結果就是病毒的 oncogenes 造成感染的上皮細胞壽命延長。（腫瘤發展的必要步驟）（網路圖片與解說）（Low-risk HPV 也有這兩個蛋白質，但他們對 p53 與 RB 的親和力小多了。）
接下來有些東西是總論第七章 neoplasm 的部分，另外微生物病毒學的部分應該也會有一些 overlap，不知道之前是否上過所以在這裡補充。
良性病灶與癌症中的 HPV DNA 還有一個差異是前者是獨立存在細胞中，而後者是插入宿主的 genome。病毒基因插入宿主基因的位置在個別 cancer case 是隨機的，不過在同一個病灶中的每個細胞都相同（clonal）。並且插入的病毒的 DNA 幾乎總是在 E1/E2 open reading frame 區域因插入而被打斷。而E2 區域的病毒基因正常來說會抑制 E6 與 E7 的轉錄，因此結果就是 E6 與 E7 的過度表現。（病毒須要 E6 與 E7 是因為病毒 DNA 的複製取決於宿主的複製機制。）
最後，直接對抗 HPV 的疫苗可以預防感染與 precancerous disorders 發展。

Cervical Intradpithelial Neoplasia (CIN)

Pap 抹片所以有效預防子宮頸癌是因為大部分的 cancer 由 precancerous lesion 來，可用細胞學檢查偵測到，並且是相對容易取得細胞學檢體的位置。重點：

1. 表現連續的變化，界線不清楚。
2. 並非一定進展成 cancer，且可能自行 regress，越嚴重持續與 progression 的機會越大
3. 與 HPV 相關，high-risk HPV types 被發現會增加 higher-grade precursors 的機會。

CIN 有很多種分類方法，這裡用的是 CIN I、II、III：

1. CIN I: 通常無法與 condylomata acuminata 區分；病毒在成熟細胞中複製。典型表現是核變大、表面的細胞 hyperchromasia，同時可能伴有cytoplasmic halos (koilocytotic atypia)，而下層的細胞變化不多。突起來的可能含有 low-risk HPVs，平坦的病灶則通常含有 high-risk HPVs。但是變成 cancer 的機率很低。
2. CIN II: Atypical cells 位於底層，loss of polarity、分裂↑、異常分裂。這些特徵與非整備體的細胞群體有關，並且強烈與 high-risk HPV types 相關。被認為是 E6/E7 oncogenes 影響細胞週期與基因穩定性的早期變化。
3. CIN III: Atypia↑，整層均為 immature atypical cells，無表面分化

另外要注意的是 CIN III lesion 變成 cancer 所花的時間並不固定，可能是數月到超過二十年不等。

Squamous Cell Carcinoma

發生尖峰在 40-45 歲，目前有年輕化趨勢。（可能與初次性交年齡降低，或者 Pap smear 的普及有關。）因 Pap smear 普及，越來越多在 subclinic 狀態時就被發現。肉眼嚇型態可分為 fungatin、ulcerating、infiltrative 三大類，不算因 Pap 提早發現的病例而以肉眼觀察為準的話，最常見是 fungatin type。SqCC 95% 有較大的細胞（分化好－中等），剩下約 5%細胞小分化差。更少見的則是小細胞的未分化腫瘤（neuroendocrine & oat cell carcinoma）。Oat cell carcinoma 型態與肺的 oat cell carcinoma 非常相似，遇後非常差，有早期的淋巴與遠端轉移，經常與 HPV 18 有關。
Staging（這種記憶性查閱即可的東西我覺得沒什麼意義考，不過因為好出題所以多少要看一下）

• Stage 0. Carcinoma in situ (CIN III)
• Stage I. Carcinoma confined to the cervix
  • Ia. Preclinical carcinoma, that is, diagnosed only by microscopy
    • Ia1. Stromal invasion no greater than 3 mm and no wider than 7 mm (so-called microinvasive carcinoma)
    • Ia2. Maximum depth of invasion of stroma greater than 3 mm and no greater than 5 mm taken from base of epithelium, either surface or glandular, from which it originates; horizontal invasion not more than 7 mm
  • Ib. Histologically invasive carcinoma confined to the cervix and greater than stage Ia2
• Stage II. Carcinoma extends beyond the cervix but not onto the pelvic wall. Carcinoma involves the vagina but not the lower third.
• Stage III. Carcinoma has extended onto pelvic wall. On rectal examination, there is no cancer-free space between the tumor and the pelvic wall. The tumor involves the lower third of the vagina.
• Stage IV. Carcinoma has extended beyond the true pelvis or has involved the mucosa of the bladder or rectum. This stage obviously includes those with metastatic dissemination.

除 SqCC外，子宮頸的癌症有約 25% 是其他較少見的腫瘤：

• Adenocarcinomas: From endocervical glands, with adenocarcinoma in situ
• Adenosquamous carcinomas: Mixed glandular 與 squamous patterns，同 stage 時通常預後較差
• Clear cell adenocarcinomas: 暴露於 DES 的女性，與在陰道的相似

Management & Prognosis

• 細胞學篩檢與處理 Pap smear 異常。有性行為的女性應定期進行。若有異常則進行下一步子宮鏡檢查。（國外在這兩步中間有一個 HPV testing，不過我不確定這檢查在台灣是否已經普及，這個要問臨床婦產科。）
• Colposcopic exam：CIN lesion 會在醋酸塗抹後可見白色斑塊。然後就可以做 biopsy 來進行組織的檢查。
• 組織學診斷（biopsy）與移除 precancer lesion。CINI 追蹤即可，CIN II 與 III 則可使用冰凍治療、雷射、loop electrical excision procedures (LEEP)，與 cone biopsy。後二者是用電刀或刀在子宮頸環切一圈的小手術。
• 手術切除 invasive cancers，除了很小的 lesion，多數是以子宮切除與 lymph node dissection 處理，並且若病灶 advanced，再加做放射治療。
• 5-year survival rate：（大部決定於 cancer 初次發現時的 stage）（不用硬背，抓個大略印象就好。）
  • Stage IA (含 microinvasion): >95%
  • Stage IB: 約 80~ 90%
  • Stage II: 75%
  • ≧Stage III: <50%
• 疫苗，預防 HPV infection 並進而預防與其相關的腫瘤與疾病。人工製造的病毒蛋白質，能引起有保護力的免疫反應。