本文乃配合內科 PGY 課程之淋巴結病理 ppt 講義使用。

淋巴結的正常結構

淋巴結是一些小、豆狀、外有 capsule 的淋巴器官，功能是過濾淋巴。通常能被偵測到時就是因為某些因素，比如抗原刺激，而變大了。由於人體隨時都在接觸外界的抗原，因此在正常人身上看見的淋巴結幾乎都是在活化的狀態。淋巴結的大小一般不會超過一公分，但可以更大。大於三公分的（在良性情況中）則較不尋常，需考慮惡性的可能。（淋巴結示意圖，摘自http://gsbs.utmb.edu/microbook/ch001a.htm；更多正常淋巴結圖片）
在上面的示意圖裡，神經、血管與 efferent 淋巴管由淋巴結的 hilum（凹面）進出，90% 的由周邊血進入淋巴結的淋巴球是透過此處的靜脈（high endothelial venule, HEV）逆游而上。
淋巴結的組成可以粗分為四個部分：follicle、paracortical、medullary（cord）、sinus，前二者主要在 cortex，後者則在 medulla。維持、支撐淋巴結的構造的成分包括：capsule、trabecular 與網狀組織（reticular tissue）。前二者由緊密結締組織構成，後者由 reticular cells 與其分泌之 reticular fiber 交織組成。除了胸腺之外，所有淋巴系統的網狀結構（reticular meshwork）均由間葉（mesenchymal）分化而來。

淋巴小結／濾泡（lymphatic nodules/follicles）

可以分成兩種：

• Primary follicle：由許多小的淋巴球聚集而成，這些是尚未活化的純真 B 細胞（naive B cell）。
• Secondary follicle：中間具有 germinal center，在平常的 H&E 染色下呈現比較淡染的顏色。（網路圖片）

由於人體隨時都在接受外來抗原，所以一般比較常見到的是 secondary follicle。它是由較大的未成熟淋巴球所組成，它們的核染色質不若小淋巴球 dense，而是呈現 euchromatin。在這些 B 細胞之間，亦夾雜著一些 FDC 與巨噬細胞，此處的巨噬細胞有時可見內含其吃下的碎渣，稱之為 tingible body。（網路圖片１、２）由於是受到刺激而活化的淋巴球，因此在 germinal center 中，經常可以看見細胞分裂。在 germinal center 外圍，有一圈 mantle zone，又稱為 coroma，它由小淋巴球所組成，看起來就像 primary follicle 一樣。更外圈有時會有一圈較疏鬆的細胞，不過在大多數淋巴結並不明顯，稱為 marginal zone。在 germinal center 中抗原被呈現並刺激 B 細胞活化。
在 follicle 中，naive B 細胞被抗原活化，並進行 Ig 的重整以更能抓住抗原。這過程是部分試誤的，因此修改失敗而抓不住抗原的細胞會自殺。那些成功的細胞藉由表現 Bcl-2 分子來防止 apoptosis。既然篩選是發生在濾泡中，那麼正常狀況下濾泡不應該表現 Bcl-2。

Paracortex

最晚被發現命名，因為其邊界不清楚，又被稱為 Thymus-dependent cortex。此處的特徵是具有 HEV 及 interdigitating dendritic cell（IDC）。此區的淋巴球大多是小的 T 細胞，這些 T 細胞是 CD 2, 3, 5, 7 (+)，且 CD4(+) T 細胞比 CD8 (+) T 細胞多。

• High Endothelial Venule：又叫 epithelioid venules 或 postcapillary venule。特徵是立方或柱狀的內皮細胞，並有大而橢圓的細胞核。（網路圖片）淋巴球要從週邊血進入淋巴結是經由此道路。這些內皮細胞表面有些特別的受器來協助此一任務。
• Interdigitating Dendritic Cell：細胞大，核也大又醜，有明顯的深溝與折痕。不過核質是細緻且幾乎透明的，核仁不太明顯。細胞質量多而邊緣不規則。和皮膚的 Langerhans cell 是親戚。它們都是 T 細胞的抗原呈現細胞（antigen presenting cell, APC），也都對開始／維持免疫反應很重要。S-100 (+)。

Sinus

淋巴液走的地方。淋巴液從 afferent lymphatic vessel 流經 subcapsular sinus（網路圖片）→ trabecular sinus → medullary sinus，最後才從 effernet vessel 流出。途中（尤其在 medullary sinus）巨噬細胞的突起與網狀纖維會穿過、橫跨這些 sinus，減緩淋巴流動，並造成「過濾」的效果。巨噬細胞會吃掉那些濾下來的東西。
要注意的是 sinus 中有一種被稱為 sinus-lining cell 的細胞。它們位於 subcapsular sinus，可以被 keratin 的免疫染色染上。因此必須注意不要與轉移的腫瘤搞混。另外當淋巴結活化時，sinus 中可能會充滿一些特殊的 B 細胞，稱作 monocytoid B cell。它們的核像淋巴球，但細胞質很多。以前誤以為它們是未成熟的 histocyte。

細胞個論：

• 網狀細胞（Reticular cell）：與一般纖維母細胞不易區分，所分泌之網狀纖維（reticular fiber）為 type III 膠原蛋白。電子顯微鏡下可見其細胞質伸長，包住網狀纖維。
• 樹突細胞（dendritic cell, DC）：源自骨髓的抗原呈現細胞（antigen presenting cell, APC）。通常位於 T 細胞較多的區域。
• 巨噬細胞（macromphage）：同時有吞吃與 APC 的功能。
• 濾泡樹突細胞（follicular dendritic cell, FDC）：表面具有 Fc 受體，可抓住抗原－抗體複合物，並將之持續呈現（週、月、年）。不具有 MHC II，因此不算是 APC。

上面囉囉嗦嗦了一堆，對於臨床科的重點在於：

• Follicle 裡以 B cell 為主。
• Paracortex 裡以 T cell 為主。
• Medulla 裡以 plasma cell 為主。
• Sinus 裡以 histocyte/macrophage 為主。

 
因此當病理報告中提及淋巴結的某部分特別增生或擴大，必須想到相對應的細胞，以及對應可造成這些細胞增加的那些疾病。
以下是關於淋巴結變化／疾病的一些個論：

Follicular hyperplasia

Follicle 反應性的增大，可能因各種原因造成，包括細菌感染、病毒感染或自體免疫疾病等。與 follicular lymphoma 型態上的差異在於，follicular hyperplasia 的：

• Germinal center 有 pleomorphism，可見大小相異很多的細胞。
• Germinal center 中有很明顯的 tingible body macrophage。
• 細胞分裂多。
• Follicles 大小與形狀變異均大。
• 邊緣的 mantle zone 明顯，這些小淋巴球會形成如洋蔥般的外觀，且分布會偏向 follicle 的其中一側（也就是當初抗原進來處）。
• 良性的變化不會破壞淋巴結的整體結構，follicular dendritic cells network 完整，follicle 數量較少且主要位於 cortex。

另外，CD21 或 reticulin 可以標示出 follicular hyperplasia 的 germinal center，且它們不應表現 Bcl-2。（Bcl-2 在大多數 follicular lymphoma 中會表現，又可在 lymphoma 中尋找 t(14, 18) translocation。）

Paracortal hyperplasia

特徵是出現許多 postcapillary venules，即前述之 HEV，以及多量的小林巴球。可以分成 nodular 或 diffuse 兩種。前者是 dermatopathic lymphadenitis 的特徵，或者可能是對體內惡性腫瘤的反應。後者則常見於病毒性 lymphadenitis。
如果細胞看來是 monotony 且有結構上的破壞，則要考慮 lymphoma 而非 hyperplasia 的可能。此時可以使用免疫染色輔助診斷。

Sinus hyperplasia

Sinus 會變得 dilated，裡面的細胞包括 histiocytes 與 sinus lining cell。這通常發生在此淋巴結的 drainage area 有感染或腫瘤時。
有些疾病或狀況可以造成淋巴結中產生 granuloma，包括一些特定感染、異物等。後者比如隆乳使用的矽膠，若滲出袋外會被 macrophage 吃掉後帶到淋巴結中沉積形成 granuloma。

Kikuchi’s disease (Necrotizing lymphadenitis)

淋巴結會發生壞死性的發炎，故名之。好發在日本與其他亞洲國家，多數病人為年輕女性，症狀表現為一持續的、不痛的頸部淋巴結腫大，可能伴隨發燒。病人在臨床上可能被懷疑是 TB 病患而送檢。淋巴結中的壞死區域是局部、界線清楚、並位於 paracortical area。只有很少的 plasma cell 與 neutrophil，而有多量的 plasmacytoid monocytes 與死掉細胞核的渣渣。偶爾可以有次發性的 xanthomatous reaction。病程變化通常是良性且自限性的，但偶有復發或皮膚病灶出現。病因未知，可能是病毒感染（EBV、HHV-6）造成，但尚無證據證明。

Sarcoidosis

Systemic disease，原因未知，可以發生在任何性別年齡，大多在二十到四十歲間。與 TH1 有關，最常侵犯肺，也常影響皮膚、眼睛、肝和淋巴結。影響淋巴結時，可以看見小、confluent non-necrotizing granuloma，由 epitheloid cell 組成。有些可以找到 Asteroid bodies。這些小小的 granuloma 到處生長，視所在器官而定不一定會引起症狀。如在肺會塞在肺泡裡造成呼吸症狀，但在肝卻可以完全沒有感覺。
推測的成因有三種可能：持續存在的抗原刺激、無法正確抑制免疫反應使 TH1 的反應無法平息、遺傳因素。診斷上雖然需要病理報告，不過因為在肝臟或淋巴結之類的地方，也可能因為其他原因造成 non-necrotizing granuloma，所以其實是需要有臨床表現、影像檢查（肺）、與病理一起綜合判斷才能做成。治療使用類固醇。

Toxoplasmosis

Toxoplasma gondii（弓漿蟲）感染造成的疾病，這是一種常見的人類寄生蟲。常常表現為年輕女性，小而硬的 posterior cervical node 或 supraclavicular nodes。由貓糞或感染的生肉經口傳染後經血流到組織，可影響多種器官，不過偏好去的地方是肺、心、淋巴器官、中樞神經系統（包括眼睛）。淋巴結的結構保存佳，可見小的 non-caseating granuloma 出現在 follicle 旁邊。特徵有三（不一定全部出現）：

• Follicular hyperplasia。
• 大量 plasmacytoid cells 出現在 sinus 旁。
• 小的 epithelioid histocyte cluster。

此病的診斷依靠血清學而非病理變化。是以若病理報告有懷疑需再作血清學檢查。多數感染 benign 而無症狀。但在免疫不全，尤其細胞免疫不全的病人可能造成嚴重的感染（廣泛性的或中樞神經的）。在孕婦在懷孕期間感染會經胎盤感染胎兒造成傷害，尤其是最初三個月會造成死產，在最初三月後的感染則有可能造成癲癇、腦炎、microcephaly 等各種情況，有可能在出生後一段時間才表現出來。

梅毒

二期梅毒會有 generalized lymphadenopathy，第一期與第三期則可能有局部（inguinal）的 lymphadenopathy。二期梅毒淋巴結病變的特徵是：

• florid follicular hyperplasia。
• capsular and pericapsular inflammation with extensive fibrosis。
• 血管增生合併內皮細胞腫脹、發炎細胞浸潤血管壁（明顯的血管炎）。

在血管壁中可能找到細菌。Periarteritis 是各期梅毒病灶共有的特徵。

Infecious mononucleosis

由病毒感染造成，最常見的原因是 EBV 病毒。（也可以由 CMV 病毒引起）此症很少送病理檢查因為是臨床表現即可診斷的病。如送病理常是因為表現不典型的原故，比如說無症狀。（典型症狀是年輕人發燒、疲倦、喉嚨痛、淋巴結與肝脾腫大。）在衛生狀況差的地方，EBV 感染通常發生在年幼者，而很少出現 infecious mononucleosis 的表現；在衛生條件佳的地方，人們通常在成年才感染 EBV，因此 infecious mononucleosis 就比較多了。
特徵上有因 polymorphic lymphoid infiltration 造成的淋巴結結構破壞，可能與 lymphoma 混淆，在免疫不全或低落的病人更加明顯。有時會出現壞死。可供鑑別的線索有：

• 大的 lymphoid cell 在完整的 sinus 中。
• follicular hyperplasia、mitosis、phagocytosis。
• 多量的 plasma cell。
• 血管增生。
• 淋巴球大小變異大。

當中的 atypical lymphocytes 是一些大細胞，有大而空泡樣的細胞核，一到二個明顯的核仁，以及 paranuclear halo。若雙核時，看起來很像 Hodgkin lymphoma 中的 RS cell。發炎處 immunoblast 混在 lymphocytes 中看起來形成有如胡椒鹽的混雜顏色。EBER in situ（EBV RNA）的檢查可以對診斷有幫助，但並非每間醫院都能做。

Castleman’s disease（在外科的書上叫做 giant lymph node hyperplasia）

是一種淋巴結的 hyperplasia，好發在 mediastinum，尤其前上縱膈，不過可以長在任何位置的淋巴結。通常發生在成人，可分為兩型。

• Hyaline-vascular type
  占 90％。在淋巴組織中散布許多大的 follicles，這些 follicles 有很多小的靜脈增生，與 hyalinization。其中很多細胞核成空泡樣的細胞是 follicular dendritic cell（FDC），這可以用 CD21 與 CD35 的免疫染色來證實之。此類又有一個變異型稱為 stroma-rich variant，生長到後來可能出現 hemangiopericytoma-like pattern，有可能轉變成血管性的 neoplasm 或 high grade spindle cell sarcoma。
• Plasma cell type具有許多 plasma cells，呈現 diffuse 分布。有些是多核的，並有輕微的 atypia。無 hyaline-vascular change 或者此變化不明顯。較常有如發燒之類的症狀

Castlemen’s disease 可以單獨發生（solitary form）也可以發生在多處（multicentric form 或 systemic form），前者 90% 屬於 hyaline-vascular type，後者則幾乎都是 plasma cell type。單一的 Castlemen’s disease 可以大到超過十五公分，治療是切除即可。
而多發的除了淋巴結之外亦可侵犯到脾臟，成因不明但疑與 HHV-8 有關。多發性的 Castlemen’s disease 長期預後不佳，有些可產生腎臟或肺的併發症，有些則伴生 sarcoma 如 Kaposi’s sarcoma。亦可能轉變成 large cell lymphoma of immunoblast type。由於預後相差甚多，因此多發性的 Castlemen’s disease 被認為與單一的 Castlemen’s disease 實際上是不同的疾病。多發性的 plasma cell variant 對 anti-IL-6 receptor antibody 的治療似乎有不錯的反應。

Dermatopathic lymphadenitis

表現為 hyperplasia，通常是次發於某種 generized dermatitis。臨床上比較特別的是有些會在皮膚上的病灶消失之後才出現，因此造成診斷上的困擾。由於是 T 細胞的反應，所以組織學上表現為 paracortical hyperplasia，並具有各種細胞混合的背景。當中有多量的 Langerhans’ cell，有些可見吞吃了黑色素，這與刺青（外來的色素）要做鑑別診斷。

Rosiai-Dorfman disease

舊名稱之為「sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy」。成因不明，但有兩種可能的懷疑，一是某種感染如病毒所造成，一是某種尚未被定義的輕微免疫缺失。大而不痛的 lymphadenopathy 出現在頸部雙側。病人會發燒、leukocytosis、ESR 上升，並表現出 polyclonal hypergammaglobulinemia。常發生在大小孩或青少年，但任何年齡均可能發生。肉眼可見淋巴結會黏成一團，週圍有明顯的纖維化。切面依所含脂肪量呈現灰到黃色不等。顯微鏡下可見 sinus 明顯的擴大，部分或完全將結構消抹，內有 plasma cell、lymphocyte，以及許多大的 histocyte，吃了很多完整的 lymphocytes。雖然淋巴結外面發炎與纖維化很厲害，不過在淋巴結裡並不明顯。這些細胞有空泡樣的核，且細胞質中有多寡不等的脂肪。它們是強烈的 S-100(+)，但 CD1a(-)。有時候它們吃下的那些免疫球蛋白也可能被免疫染色偵測到。雖然淋巴結外面發炎與纖維化很厲害，不過在淋巴結裡並不明顯。
在 sinus 與 sinus 之間的地方則有多寡不一（有時可非常多）的 plasma cell，它們表現出 polyclonal pattern 的免疫球蛋白表現。淋巴球則 B cell 與 T cell 均有。
超過四分之一會有淋巴結外的病灶，尤其在那些淋巴結病灶很大的人。但也有些人可以沒有淋巴結病灶而只表現淋巴結外病灶。可能發生於任何一個器官，不過以眼睛與眼眶周圍、頭頸部、上呼吸道與皮膚等處較常見，而幾乎不到肺、脾和骨髓。
對治療通常沒什麼反應，但許多病例會迅速完全的自行緩解。（自己會好。）不過有時會在幾年後再發。

Kimura’s disease

一種原因不明的發炎性疾病，東方多於西方。通常以頭頸部皮下或唾腺腫塊做為表現，常伴有局部淋巴結的病變。
顯微鏡下，受犯的淋巴結其 germinal center 有顯著的 hyperplasia，其血管供應佳、含有多核的細胞，並且纖維化。並且受犯的淋巴結會有很厲害的 eosinophils infiltration，有時會形成以 eosinophils 為主的 abscess。在 paracortical area 可以見到 haylinized 血管。此症與皮膚科醫師所說的 angiolymphoid hyperplasia 是不同的疾病。

Small lymphocytic lymphoma

好發在中或老年人，症狀很少，進展緩慢，預後佳。有時候可以在評估其他 carcinoma 時所找出的淋巴結裡意外發現。此症的分布通常是 diffuse。有些會同時有 CLL，有些會併有 nomoclonal gammopathy，也有些兩者皆無，第一種與第三種的預後沒有差別，因此或可以視 small lymphocytic lymphoma 是一種 CLL 的 lymphoma 版。
B cell CLL 的 lymphoma 版本，疾病進程緩慢，及使不給予化學治療平均存活年數也超過十年。顯微鏡下的特徵是淋巴結的結構全部被一大群小、染色質結成一團、monotonous 的小圓淋巴球所抹消，這些細胞的細胞質很少，核仁不明顯，而且細胞分裂的頻率也很低。免疫學上，small lymphocytic lymphoma 是 B cell 增生的疾病。免疫染色通常表現出 CD5、CD23 與 CD43 的活性。其中 CD23 可以用來鑑別它和 mantle cell lymphoma。

Follicular lymphoma

是一種 B cell 增生的 lymphoma，結構與細胞學特徵類似正常的 secondary follicle，亦是屬於較 low grade 的 lymphoma，不過有一定機會會 transformation 成 diffuse large B cell lymphoma。在美國占成人 non-Hodgkin lymphoma 中的 40%，不過在其他國家沒這麼多。大多發生在較年長的人，二十歲以下少見。
Follicular lymphoma 是 monoclonal B cell，不過它也會混雜著正常 follicle 裡會出現的一些其他細胞。腫瘤細胞會表現出 pan B-antigens，像是 CD19、CD20、CD22、CD79a 等，也會表現免疫球蛋白。大約有 60~70% 的 follicular lymphoma 是 CD10 (+)，而正常的 follicular hyperplasia 並不會如此，因此可以做為鑑別診斷之用。
大約有 85% 的案例有 t(14;18) (q32;q21) translocation，造成 bcl-2 基因接到免疫球蛋白 heavy change J region 旁邊。其過度表現造成細胞的抗 apoptosis。

Mantle cell lymphoma

是一種 low grade neoplasm，又被稱為 intermediate lymphocytic, mantle zone, centrocytic, 或 diffuse small cell lymphoma。Median survival 大約是 3-5 年，對化療的反應較 follicular lymphoma 慢且影響範圍較廣。通常發生在中年或老年人。低倍下看是 diffuse pattern，不過偶可看見它們圍著一個殘餘的小 germinal center（「naked」germinal center）。大部分的細胞與 small lymphocytic lymphoma 類似，不過有些細胞可見稍微不規則和鋸齒狀的細胞核輪廓，這變化介於 small lymphocytic lymphoma (CD23+) 與 small cleaved follicular lymphoma 間。
有兩個重要的型態學特徵：一個是 hyalinized blood vessels，另一個是散布的 epithelioid histiocytes。後者會造成一種 starry sky pattern。
免疫學上顯示這些細胞源自 primary follicle 或 secondary follicle 的 mantle zone。它們表現免疫球蛋白（IgM）、B cell 的抗原、CD5（通常）。它們不表現 CD23。70% 有 t(11;14) translocation，此造成 cyclin D1 的過度表現。

Large B-cell lymphoma

Diffuse large B cell lymphoma 其實並非單一的，而是一群診斷，如同字面的描述它們是源自 B cell 的大細胞 lymphoma。在大人或小孩都可能發生，不過較常見於成人。進展快速而預後差，但對化療的反應佳。CHOP 是常用的 regimen。

Burkitt lymphoma (small non-cleaved cell lymphoma)

是一種 high grade lymphoma，由 germinal center B cell 而來，是熱帶非洲最常見的兒童惡性疾病。較常見於兒童或青少年；感染 HIV 者也較易得到。臨床表現常在 peripheral lymphadenopathy 或 intraabdominal mass，疾病進展非常快，而且容易有 CNS involvment，對化療的反應非常好。組織特徵是 starry sky，腫瘤細胞是小（10~25 μm）而圓，細胞分裂超多，細胞擠再一起把彼此壓出角來。

資料來源：

• Histology, 5th edit., Michael H. Ross & Wojciech Pawlina
• Histology for Pathologists, 3rd edit., Stacey E. Mills
• Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology, 9th edit., Juan Rosai
• Harrison’s Principles of internal medicine，15th edit.

站外連結：Lymph nodes – not lymphoma