Lymphoma 是 spleen 最常見的惡性腫瘤，不過通常是系統性侵犯中的一部份。有可能以無症狀的 splenomegaly 來表現。有幾種不同的 Gross pattern：homogeneous、miliary、multiple masses、solitary mass。
原發的 splenic lymphoma（定義是只在 spleen 與 hilar lymph node 有 lesion 者）並不多見，約佔所有 lymphoma 的 1%，主要是 large cell lymphoma。其中在 spleen primary lymphoma 且 micronodular pattern 者，有一部份是 micronodular T cell/histocyte-rich large B cell lymphoma，這些病人可能合併有 HIV infection。
Primary splenic lymphoma 在肉眼下時常可以發現有穿破 capsule 的情況，甚至侵犯到鄰近組織。Hilar 與 retroperitoneal 淋巴結也時常有被侵犯。來自 B cell 的比來自 T cell 的多，多數是 bcl-6 (+)。
暗示 B cell 表型的特徵包括：在 white pulp 的很多分離的小 nodules、大的互相聯合的 nodules、合併出現的 small cell lymphoma、plasmacytoid feature。
暗示 T cell 表型的特徵則有：Epithelioid histiocytic reaction、腫瘤限制在 periarteriolar lymphoid sheath 與 marginal zone、clear cell 或 polymorphous 的細胞學特徵。（這些 case 有的原本是被認為是 malignant histocytosis 的 chronic form。）
Secondary involvement 則在 low grade lymphoma 特別常見，通常也是 B cell type。

Small lymphocytic lymphoma

Grossly 看起來常是幾個 mm 大小的 nodules（粟狀）散佈在整個 spleen 裡。顯微鏡下可以看出其位置是在 white pulp。（不過要注意的是有多種在 spleen 的 lyphoproliferative disease 都會有這種 nodular pattern）在疾病早期很容易被忽略掉。線索是 follicles 變大且互相融合、mantle zone 很大，但 germinal center 卻不見或不清楚、在靜脈的內皮下有小撮的 lymphoid cell 凸進管腔。（最後這個特徵在 infectious mononucleosis 也可見到。）仔細去檢查 hilar 處的淋巴結有助於診斷。
對於指侷限在脾臟的 lymphoma，處理方法包括脾臟切除 + 化療。預後取決於 tumor 的 type 與 stage。很顯然 small lymphocytic lymphoma 與 stage I、II 者預後較佳。一般說來局限性的 splenic non-Hodgkin’s lymphoma 預後與一般的 stage I non-Hodgkin’s lymphoma 類似。

Marginal zone B-cell lymphoma

病人通常有脾臟腫大、貧血、體重減輕的症狀，大多數同時侵犯到骨髓與肝。肉眼下可見脾臟 white pulp 有粟狀的 expension。組織學上則是在原本應為 germinal center 處有 nodular lymphoid infiltration，細胞類似 mantle cell 那樣是小的，而在 nodule 周圍有較大、細胞核不規則、細胞質蒼白的細胞。免疫染色會表現出表面抗體（通常 IgM）與 bcl-2，但不會表現 CD5、CD10、CD23、CD11、CD43、cyclin D1。常有 7q31-32 遺失的染色體異常。有些研究認為腫瘤細胞來自記憶 B 細胞，另外有些則似乎是來自 naive marginal zone B 細胞。
鑑別診斷包括：mantle cell lymphoma 與先 involved 到 marginal zone 的 follicle center lymphoma。變異包括：廣泛侵犯 red pulp 者、朝 plasma cell 分化者、有更多 blast 侵犯姓更強者、進展至 large B-cell lymphoma 者。

Hepatosplenic gamma-delta T cell lymphoma

好發於年輕男性，有肝脾腫大、發燒、體重減輕等症狀，預後不好。與免疫不全的病人與 EBV 均有些關係。肉眼下脾臟很大，切面均質。顯微鏡下由中型的 lymphocytes 組成，侵犯到 sinus 與 cord。